Das Pitt-Hopkins-Syndrom (PTHS) ist charakterisiert durch Entwicklungsstörung, ein spezifisches äußeres Erscheinungsbild und Hyperventilationsanfälle. Die Ursache liegt in der Haploinsuffizienz des TCF4-Gens in 18q21.2, wobei pathogene Varianten und Mikrodeletionen identifiziert wurden. Betroffene Kinder zeigen oft eine verzögerte motorische und sprachliche Entwicklung, wobei sie häufig als fröhlich beschrieben werden. Die Prävalenz liegt bei etwa 1:11.000, wobei das Syndrom möglicherweise unterdiagnostiziert ist.
1978 beschrieben Pitt und Hopkins erstmals zwei Patienten mit einer Entwicklungsstörung, ähnlichem Aussehen und Hyperventilationsanfällen. Ab 2007 wurden zunächst Mikrodeletionen der Region 18q21.2 als Ursache des PTHS gefunden, kurz darauf dann pathogene Varianten in TCF4.
Folgende äußere Merkmale sind charakteristisch und mit zunehmendem Alter stärker ausgeprägt: tiefliegende Augen mit leicht nach außen oben ansteigenden Lidachsen, prominente Nasenwurzel, leicht gebogener Nasenrücken und abgeflachte Nasenspitze, breite Nasenflügel, kurzes Philtrum, betontes Kinn. Oft liegen embryonale Fingerbeerenpolster vor.
Im ersten Lebensjahr fällt eine Muskelhypotonie auf; die meisten Kinder werden in dieser Zeit als „ruhig“ beschrieben. Meist liegt eine schwere globale Entwicklungsstörung vor. Die betroffenen Kinder lernen im Schnitt zwischen dem 3. und 4. Lebensjahr laufen; der Spracherwerb ist stark beeinträchtigt bis fehlend; viele Betroffene verfügen nur über wenige Worte. Die Stimmung wird meist als fröhlich beschrieben. Häufig werden Handautomatismen wie Wedeln oder Klatschen beobachtet. Rund 60% haben ausschließlich im Wachzustand Episoden von Hyperventilation und/oder Apnoe, die nicht im Zusammenhang mit epileptischer Aktivität stehen. Knapp die Hälfte der Patienten hat eine Epilepsie. Schwerwiegende angeborene Fehlbildungen sind selten. Oft liegt eine chronische Obstipation vor. Das Wachstum ist meist nicht beeinträchtigt; etwa ein Drittel entwickelt eine Mikrozephalie. Im MRT können ein Balkenmangel und eine Ventrikelerweiterung auffallen. Die Hälfte der Kinder hat eine Myopie oder einen Strabismus.
Differentialdiagnostisch ist u.a. an das Angelman- und das Mowat-Wilson-Syndrom zu denken, aber auch an das Rett-Syndrom und das Joubert-Syndrom.
Die Prävalenz wurde auf 1:11.000 geschätzt; wahrscheinlich ist das PTHS aber unterdiagnostiziert.
Krankheitsverursachend ist die Haploinsuffizienz desTCF4-Gens in 18q21.2 durch pathogene Varianten (ca. 70%) und Deletionen (ca. 30%). Das TCF4-Gen hat 20 Exons, davon 18 Protein-codierende (2-19). Das TCF4-Protein ist ein Transkriptionsfaktor, der in der Embryonalentwicklung u.a. im ZNS hoch exprimiert ist.
Da pathogene Varianten und Deletionen in TCF4 in der Regel neu entstehen, ist das Wiederholungsrisiko für Geschwister gering anzusetzen, außer es wurde bei einem Elternteil ein somatisches oder Keimzellmosaik nachgewiesen.
Erkrankung | ICD—10 | Gen | OMIM—G |
| Pitt-Hopkins-Syndrom | Q87.0 | TCF4 | 602272 |
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