X-gebundenes lymphoproliferatives Syndrom (XLP1)

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das X-chromosomale lymphoproliferative Syndrom (XLP1) ist eine primäre Immundefizienz, die v.a. eine unkontrollierte Immunantwort auf eine EBV-Primärinfektion bedingt. Die Infektion führt zur Proliferation von B-Lymphozyten und zytotoxischen T-Lymphozyten mit fulminanter infektiöser Mononukleose, B-Zell-Lymphomen, Immundefekt oder seltener, aplastischer Anämie, nekrotisierender Vaskulitis und lymphoider Granulomatose. Vor einer EBV-Infektion, die im Durchschnitt mit 5 Jahren eintritt, sind die meisten Patienten klinisch gesund, andere Virusinfektionen haben normale Immunantworten zur Folge. Bei der fulminanten infektiösen Mononukleose sterben über 60% der Patienten an einem akuten Leberversagen. Ein EBV-assoziiertes hämophagozytisches Syndrom mit Knochenmarksaplasie hat ebenfalls eine hohe Letalität. Im weiteren Verlauf kommt es häufig zu einem kombinierten Immundefekt mit Hypogammaglobulinämie, ähnlich einer CVID-Erkrankung. Etwa 30% der Patienten entwickeln Malignome, v.a. Non-Hodgkin-Lymphome vom Burkitt-Typ. XLP1 hat das höchste Malignomrisiko aller Immundefekte. Im peripheren Blut finden sich eine Lymphozytose mit atypischen Lymphozyten und auffälligen Lymphozytenfunktionen, das CD4:CD8-Verhältnis ist zugunsten der CD8-Zellen verschoben. Die EBV-Titer können niedrig oder nicht nachweisbar sein. Die Therapie der Wahl ist heute die Knochenmark- oder Stammzelltransplantation, ohne die etwa 70% der Patienten vor dem 10. Lebensjahr versterben.

Krankheitsverursachend sind Mutationen im SH2D1A-Gen (SH2 domain-containing gene 1A), dessen Genprodukt als Adaptorprotein unter anderem bei der SLAM- (CD150) und 2B4- (NK-Zellaktivierender Rezeptor, CD244) vermittelten Signaltransduktion eine Rolle spielt. Eine verminderte Expression des Proteins führt zu einer stark eingeschränkten T- und NK-Zell-vermittelten Zytotoxizität und zum Fehlen inhibitorischer NkT-Zellen sowie B-Gedächtniszellen. Überträgerinnen sind normalerweise klinisch gesund.