Li-Fraumeni Syndrom (LFS)

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) ist eine seltene, familiäre Tumorerkrankung, die durch das Auftreten multipler Tumoren (Weichteilsarkome, Osteosarkome, Hirntumore, Brustkrebs, Leukämien, adrenokortikale Karzinome) charakterisiert ist. Sie wird autosomal-dominant vererbt. Die Prävalenz wird auf 1:5.000 bis 1:20.000 geschätzt. Das Risiko, bis zum 31. Lebensjahr an einem Tumor zu erkranken, wird mit etwa 40-50 %, ab dem 70. Lebensjahr mit 70-100 % angegeben. Die häufigste Manifestation bei Patienten mit LFS sind Weichteilsarkome, Osteosarkome, Brustkrebs, Hirntumore und adrenokortikale Karzinome, häufig manifestiert sich die Erkrankung bereits im Kindes- und Jugendalter.

Die strengen klassischen Kriterien für die Diagnose LFS sind:

• Indexpatient mit Sarkom vor dem 45. Lebensjahr UND
• Verwandter 1. Grades mit Karzinom vor dem 45. Lebensjahr UND
• weiterer Verwandter 1. oder 2. Grades mit Karzinom vor dem 45. Lebensjahr oder Sarkom unabhängig vom Manifestationsalter

LFS wird durch Keimbahnvarianten im Tumorsuppressor-Gen TP53 verursacht. Nachdem ursächliche TP53-Varianten auch in Familien identifiziert wurden, die aufgrund eines anderen Tumorspektrums, dem Manifestationsalter oder dem sporadischen Auftreten von Tumoren weder die LFS- noch die LFL-Kriterien (Li-Fraumeni ähnliche Kriterien) erfüllen, wurden 2001 die Chompret-Kriterien definiert und 2017 überarbeitet.

Die revidierten Chompret Kriterien (National Comprehensive Cancer Network, NCCN Richtlinien 2017) sind:

• Indexpatient mit einem Tumor aus dem LFS-Spektrum (Weichteilsarkom, Osteosarkom, Brustkrebs, Hirntumor, Nebennierensarkom, Leukämie, bronchoalveoläres Lungenkarzinom, adrenokortikales Karzinom) vor dem 46. Lebensjahr UND

• mindestens ein Verwandter 1. oder 2. Grades mit einem LFS-Tumor (ausgenommen Brustkrebs, wenn beim Indexpatienten Brustkrebs vorliegt) vor dem 56. Lebensjahr ODER

• Indexpatient mit multiplen Tumoren (ausgenommen Brustkrebs), von denen zwei aus dem LFS-Spekrum sind und die Manifestation des ersten vor dem 46. Lebensjahr erfolgte ODER

• Indexpatient mit einem Nebennierensarkom oder Karzinom des Plexus chorioideus, unanhängig von der Familienanamnese ODER

• Indexpatientin mit Brustkrebs vor dem 31. Lebensjahr

In bis zu 70-80 % der Familien mit klassischem LFS können ursächliche Keimbahnvarianten im TP53 nachgewiesen werden, jedoch nur in 40 % der Patienten mit LFS-L. Bei Brustkrebs-Patientinnen die vor dem 31. Lebensjahr an Brustkrebs erkrankt sind, können in 3-8 % der Fälle pathogene Keimbahnvarianten im TP53 detektiert werden.

Heterozygote TP53-Keimbahnvarianten führen in einem hohen Prozentsatz der Fälle nach Veränderung des zweiten, noch intakten Allels (loss of heterozygosity, LOH) zu einem Totalverlust der Funktion des Genprodukts p53. Das zelluläre Tumor-Antigen p53 spielt eine bedeutende Rolle als „Wächter des Genoms“, da es am Kontrollpunkt zwischen G1- und S-Phase des Zellzyklus die Zelle in die G0-Phase überführen kann. Hierdurch wird die Zellteilung zunächst gestoppt, um mögliche Schäden in der zellulären DNA zu reparieren oder den kontrollierten Zelltod (Apoptose) einzuleiten. Neben Keimbahnvarianten bei Familien mit LFS sind somatische Varianten in TP53 die häufigste genetische Veränderung bei malignen Tumoren. In wenigen Familien mit LFS oder LFS-L wurden ursächliche Varianten im CHEK2-Gen nachgewiesen.

Anlageträger mit nachgewiesener ursächlicher Variante im TP53-Gen sollten intensivierte Vorsorgeuntersuchungen an spezialisierten Zentren im Hinblick auf LFS-assoziierte Tumorerkrankungen in Anspruch nehmen. Nutzen und Risiken von Strahlendiagnostik und -therapie sollten abgewogen werden. Blutsverwandte und Nachkommen von TP53-Anlageträgern haben ein erhöhtes Risiko, selbst Anlageträger zu sein, sie können sich im Rahmen einer genetischen Beratung gezielt auf die in der Familie nachgewiesenen Mutation untersuchen lassen. Die prädiktive Testung sollte frühzeitig im Kleinkindalter erfolgen.

Hinweis zur prädiktiven Diagnostik:

Bei der prädiktiven Diagnostik werden gesunde Risikopersonen untersucht, in der Regel erstgradige Verwandte von Betroffenen. Laut Gendiagnostikgesetz (GenDG) soll bei jeder diagnostischen genetischen Untersuchung eine genetische Beratung angeboten werden. Bei prädiktiver genetischer Diagnostik muss laut GenDG vor der Untersuchung und nach Vorliegen des Resultats genetisch beraten werden (§10, Abs. 2 GenDG). Eine Ausnahme davon ist nur möglich, wenn eine schriftliche Verzichtserklärung der Risikoperson nach schriftlicher Aufklärung über die Beratungsinhalte vorliegt.