Leukämien mit großen granulären Lymphozyten

Wissenschaftlicher Hintergrund

Unter dem Oberbegriff der Leukämie mit großen granulären Lymphozyten (LGL) werden reifzellige lymphatische Neoplasien zusammengefasst, die der T-Zell bzw. NK-Zell-Reihe angehören. Die aktuelle WHO-Klassifikation unterscheidet die T-Zell-LGL von der Chronischen Lymphoproliferativen NK-Zell-Erkrankung (CLPD-NK; NK-LGL) und grenzt von diesen beiden, zumeist indolent verlaufenden, reifzelligen lymphozytischen Leukämien noch die aggressive NK-Zell-Leukämie ab (ANKL). Phänotypisch handelt es sich bei den LGL-Zellen entweder um klonale zytotoxische T-Lymphozyten oder Natural Killer-Zellen, die Blut und Knochenmark infiltrieren. Diese leukämischen Zellen sind Apoptose-unempfindlich, in erster Linie aufgrund einer konstitutiven Aktivierung von Signalwegen, die die Proliferation und das Überleben der Zellen stimulieren. Dabei spielen aktivierende somatische Varianten in der SH2-Domäne von STAT3 wahrscheinlich eine zentrale Rolle. Zytopenien (Anämie, Neutropenie, Thrombopenie), Infektneigung, Allgemeinsymptome und Milzinfiltration sind die häufigsten klinischen Manifestationen. Es besteht ein ausgeprägter Zusammenhang mit bestimmten Autoimmunerkrankungen, insbesondere der rheumatoiden Arthritis.

Diagnostik

Die initiale Diagnostik beruht auf der zytomorphologischen und durchflusszytometrischen Untersuchung von Blut und eventuell ergänzend von Knochenmark, die eine eindeutige Zuordnung zum jeweiligen Subtypen (T- oder NK-LGL) in der Regel ermöglicht. Charakteristischerweise zeigen T-LGL den Immunphänotyp reifer, zytotoxischer T-Zellen mit Expression von CD2+, CD3+, CD8+, CD57+ und a/ß- TCR+ bei negativer oder schwacher Expression von CD5 und CD7. CLPD-NK oder NK-LGL haben ebenfalls einen charakteristischen Immunphänotyp, den reifer NK-Zellen mit sCD3-, cCD3epsilon+, CD56+/-, CD16+.

Zytogenetisch weist die T-LGL keine charakteristischen Chromosomenaberrationen auf, diese Untersuchung ist nicht obligat. Zytogenetische Auffälligkeiten sind möglicherweise mit den sehr seltenen Fällen einer Transformation in aggressive Lymphome assoziiert.

Molekulargenetisch kann die Klonalität der Zellen für die T-LGL anhand von T-Zell-Rezeptor-Rearrangements nachgewiesen werden (TR-Genrearrangement). Die NK-LGL zeigt kein IG- oder TR-Genrearrangement. Hier ist der Klonalitätsnachweis erschwert, gegebenenfalls kann die Klonalität über eine auf die NK-Zellen begrenzte, verschobene X-Inaktivierung nachgewiesen werden. In mind. 30% der T-LGL und 30% der NK-LGL können somatische „Gain-of-function“-Varianten in Exon 20 und 21 des STAT3-Gens nachgewiesen werden, die über eine konstitutive Aktivierung von STAT3 zu einer Resistenz gegenüber der Fas-vermittelten Apoptose führen (STAT3Tyr640Phe, Asp661Tyr). STAT3-Varianten sind sehr spezifisch für LGL und schliessen bei NK-Zell-Proliferation einen nicht-neoplastischen Ursprung aus. Selten finden sich auch Varianten in STAT5B, die Variante Asn642His scheint mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet zu sein.

Patienten, die eine Therapie benötigen, erhalten häufig zunächst eine immunsuppressive Therapie mit Methotrexat, eventuell in Kombination mit Kortison. Weitere mögliche Substanzen sind Ciclosporin A, Cyclophosphamid und Fludarabin. Der monoklonale Antikörper Alemtuzumab ist für diese Behandlung nicht mehr zugelassen. Neu ist der Einsatz von sogenannten Jak/STAT-Inhibitoren wie z.B. Tofacitinib, das auch bei Autoimmunerkrankungen, v.a. Rheumatoider Arthritis, gute Behandlungserfolge erzielt hat. Weitere gezielte molekulare Therapien wie selektive IL-2/IL-15/IL9-Inhibitoren werden in Studien geprüft.