Glukosetransporter Typ 1-Defizienz-Syndrom (GLUT1-DS)

Wissenschaftlicher Hintergrund

Das klassische Glukosetransporter Typ 1-Defizienz-Syndrom (GLUT1-DS) bezeichnet ein 1991 von de Vivo beschriebenes Krankheitsbild mit im Säuglingsalter beginnender, therapieresistenter Epilepsie und epileptischer Enzephalopathie, schwerer Entwicklungsstörung, erworbener Mikrozephalie sowie einer komplexen Bewegungsstörung mit muskulärer Hypotonie oder Spastik, Ataxie, Dystonie oder Chorea. Das phänotypische GLUT1-DS-Spektrum umfasst daneben auch die paroxysmale Aktivitäts-induzierte Dyskinesie und Epilepsie (DYT18) und die paroxysmale Choreoathetose mit Spastik (DYT9). Die Epilepsie beginnt beim klassischen GLUT1-DS in 90% der Fälle innerhalb der ersten beiden Lebensjahre mit einem der fünf Anfallsarten: generalisierte tonische oder klonische, myoklonische, atypische Absencen, atonische oder unklassifizierte Epilepsie. Die Bewegungsstörungen werden häufig durch Fasten, Fieber oder Infektionen verstärkt. Die Inzidenz wird auf 1:90.000 geschätzt. In den meisten Fällen wird Glut1-DS autosomal-dominant vererbt, wobei 90% durch Neumutationen bedingt sind und nur 10% der Patienten ein betroffenes Elterteil haben.

Verantwortlich für GLUT1-DS sind pathogene Varianten im SLC2A1-Gen, das für den Glukosetransporter der Blut-Hirn-Schranke (GLUT1) kodiert. SLC2A1 besteht aus 10 Exons, die sich über 35 kb genomische Sequenz erstrecken. 81-89% aller pathogenen SLC2A1-Varianten sind Punktmutationen, in 11-14% der Patienten liegen genomische Deletionen vor. Pathogene SLC2A1-Varianten sind loss of function Varianten, die sowohl frameshift- und Missense-Varianten mit Restaktivität des Proteins, als auch in besonders schwerwiegenden Fällen das komplette Fehlen eines SLC2A1-Allels beinhalten. Es gibt eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Pathogene Missense-Varianten führen zu einem milden bis moderaten Phänotyp,  Nonsense-, Spleiß- und frameshift-Mutationen sowie intragene Deletionen sind bei den moderaten und schweren Phänotypen beschrieben, komplette Gendeletionen haben besonders schwere klinische Verläufe zur Folge. Veränderungen im SLC2A1-Gen werden außer beim klassischen GLUT1-DS auch bei etwa 10% aller Patienten mit frühkindlicher Absence-Epilepsie („early-onset absence epilepsy“, EOAE) gefunden.

GLUT1 (solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 1) ist ein integrales Membranprotein aus 492 Aminosäuren, das über eine Porenregion den einzigen Transportweg von Glukose über die Blut-Hirn-Schranke ermöglicht. Pathogene SLC2A1-Varianten resultieren in einer Hypoglykorrhachie. Therapeutisch kann durch eine ketogene Diät der Glukosestoffwechselweg umgangen und Ketone als alternative Energiequelle angeboten werden.

Die Diagnose kann neurologisch anhand einer Hypoglykorrhachie (erniedrigte Glukosekonzentration im Liquor (<60 mg/dl in allen bisher beschriebenen Fällen; <40 mg/dl in >90% der Fälle; 41-52 mg/dl in ~10% der Fälle) bei normaler Blutglukosekonzentration nach vierstündigem Fasten bestimmt werden. Laktat kann als alternative Energiequelle genutzt werden und ist daher bei einigen Patienten im Liquor ebenfalls vermindert messbar.