Frühkindliche X-gebundene Epilepsie mit geistiger Behinderung

Wissenschaftlicher Hintergrund

Unter frühklindlicher epileptischer Enzephalopathie (EIEE) wird eine heterogene Gruppe von 75 genetisch zu differenzierenden schweren Epilepsien (EIEE1-EEIE75) zusammengefasst (Stand Mitte 2019), die im ersten Lebensjahr, überwiegend zwischen dem 2. und 10. Lebensmonat  beginnen. Charakteristisch sind häufige tonische Anfälle mit einem spezifischen sog. Suppression-burst-Muster im EEG. 75% der Patienten mit EIEE entwickeln ein West-Syndrom, das durch BNS-Anfälle mit Hypsarrhythmie im EEG und einen Entwicklungsstillstand gekennzeichnet ist.  Die  X-gebundene Epilepsie mit geistiger Behinderung (EIEE9), auch als Epilepsie und Mentale Retardierung limited to females (EFMR) bezeichnet, wurde bereits 1971 anhand einer Familie mit 15 betroffenen weiblichen Patienten beschrieben. 2008 konnte anhand weiterer Familien der Genort auf Chromosom Xq22 lokalisiert werden. Erste Anfälle traten vor dem 14. Lebensmonat auf und waren häufig mit Fieber assoziiert. Die Anfallstypen umfassen tonisch-klonische, tonische, partielle, atonische, myoklonische und Absencen. Die Entwicklungsverzögerung und Intelligenzentwicklung kann sehr variabel sein.

Ursache für die X-gebundene Epilepsie mit geistiger Behinderung sind pathogene Varianten im Gen für Protocadherin 9 (PCDH19). Protocadherin 9 wird während der Entwicklung des Gehirns exprimiert und stellt das erste Mitglied der Cadherin-Familie dar, das bei Epilepsie und mentaler Retardierung verändert ist. Bisher sind mittlerweile mehr als 200 verschiedene, pathogene PCDH19-Varianten beschrieben. Genomische Deletionen innerhalb der Region Xq22.1, die das gesamte PCDH19-Gen oder mehrere Exons beinhalten, wurden bei 3% der weiblichen Patienten identifiziert. Betroffen sind nur heterozygote Trägerinnen pathogener Varianten, während hemizygote männliche Anlageträger asymptomatisch sind. Dieser ungewöhnliche Vererbungsmodus einer X-gebundenen Erkrankung wird als zelluläre Interferenz bezeichnet. Während klinisch unauffällige männliche Anlageträger nur Zellen mit pathogener PCDH19-Variante aufweisen, entstehen im weiblichen Organismus durch das Vorhandensein von Zellen mit und ohne pathogener PCDH19-Variante aufgrund der zufälligen X-Inaktivierung Mosaike, die erst dann pathogen wirken. In der Literatur sind vereinzelt symptomatische männliche Patienten mit einer pathogenen PCDH19-Variante beschrieben, bei denen diese ebenfalls als Mosaik vorlagen. Dies bestätigt den Mechanismus, wonach Zellen mit und ohne pathogene Variante für die Krankheitsentstehung vorliegen müssen.