Die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch zahlreiche kolorektale Adenome gekennzeichnet ist und durch Mutationen im APC-Tumorsuppressorgen ausgelöst wird. Eine mildere Form, die attenuierte FAP (aFAP), und die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP), eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, stehen mit der klassischen FAP in Zusammenhang. Molekulargenetische Differenzierung ist essentiell für eine korrekte Risikoeinschätzung und Vorsorge.
Die klassische familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP) wird autosomal-dominant vererbt und ist durch das Auftreten einer Vielzahl (>100 bis tausende) kolorektaler Adenome (Polypen) gekennzeichnet. In der Regel treten die Polypen im 2. Lebensjahrzehnt auf, ab einem Alter von 35 Jahren haben bei der klassischen FAP ca. 95% der Betroffenen Polypen. Da die Wahrscheinlichkeit der malignen Entartung bei nahezu 100% liegt, ist die Kolektomie die Therapie der Wahl. Viele Patienten entwickeln weitere extrakolische Manifestationen (z.B. Duodenal- bzw. Papillenadenome, Pankreaskarzinome, papilläre Schilddrüsenkarzinome und Hepatoblastome, Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels, Drüsenkörperzysten des Magens). Das Gardner-Syndrom (adenomatöse Polyposis coli sowie Weichteiltumoren und Osteome) und das Turcot-Syndrom (adenomatöse Polyposis coli und ZNS-Tumoren, v.a. Medulloblastome) sind phänotypische Varianten der APC-assoziierten Polyposis.
Neben der klassischen FAP existiert auch eine mildere Verlaufsform der Erkrankung, die attenuierte FAP (aFAP). Diese Patienten entwickeln meist zwischen 10 bis 100 Adenome, die in der Regel 10-15 Jahre später als bei der klassischen FAP und mehr proximal am Kolon entstehen.
Die FAP wird durch Keimbahnmutationen im APC-Tumorsuppressorgen auf Chromosom 5 (5q21-22) hervorgerufen. Das APC-Protein spielt eine wichtige Rolle im Wnt-Signalweg. Die meisten APC-Mutationen (über 80%) sind nonsense- oder frameshift-Mutationen, die zum funktionellen Verlust eines APC-Allels führen, ca. 9% sind Spleißmutationen. Bei 5-10% der Patienten liegt eine Deletion oder Duplikation des APC-Gens vor. Durch eine zufällige somatische Mutation des zweiten, noch intakten APC-Allels kommt es zum Verlust der Heterozygotie (Loss of Heterozygosity, LOH) und damit zum Totalausfall des APC-Systems in den betroffenen Epithelzellen. In bis zu 90% der Indexpatienten mit klassischer FAP können pathogene Varianten in APC nachgewiesen werden, wohingegen bei der aFAP in nur etwa 20-30% der Patienten eine ursächliche Keimbahnvariante detektiert wird.
Eine weiteres Polyposis-Syndrom, das klinisch mit der attenuierten FAP vergleichbar ist, ist die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP). Diese Erkrankung wird durch Keimbahnmutationen im MUTYH-Gen verursacht und ist eines der wenigen Tumorsyndrome, das autosomal-rezessiv vererbt wird. Das MUTYH-Gen ist bei der Basenaustausch-Reparatur (BER) beteiligt. An das Vorliegen einer MAP sollte gedacht werden, wenn bei Einzelpatienten oder in Geschwisterschaften, deren Eltern gesund sind, ein kolorektales Karzinom in jungen Jahren diagnostiziert wird bzw. bei Vorliegen eines Polyposis-Syndroms ohne Mutationsnachweis im APC-Gen.
Eine molekulargenetische Differenzierung von FAP und MAP ist wegen der korrekten Risikoeinschätzung und Vorsorgeempfehlung von Bedeutung. Bei Nachweis einer APC-Mutation sollte ab dem 10. Lebensjahr mit jährlichen Koloskopien begonnen werden, bei Nachweis zweier MUTYH-Mutationen etwa ab dem 18. Lebensjahr. Aufgrund eines erhöhten Risikos für Schilddrüsenkarzinome vor allem bei FAP-Patientinnen sollten diese ab dem 15. Lebensjahr jährliche Sonographien wahrnehmen.
Bei wenigen Patienten mit Verdacht auf ein adenomatöses Polyposis-Syndrom, ohne Nachweis einer ursächlichen Keimbahnvariante in den Genen APC oder MUTYH, können pathogene Varianten in den Genen POLD1 und POLE nachgewiesen werden. Heterozygote Missense-Varianten in diesen Genen können zur Entstehung von multiplen kolorektalen Adenomen (<100 Polypen) bis hin zur Ausbildung von kolorektalen Karzinomen sowie zur Entstehung von Endometriumkarzinomen führen. Selten können ursächliche POLD1– und POLE-Varianten auch in Patienten mit Lynch-ähnlichem Phänotyp und ohne Nachweis einer Veränderung in den MMR-Genen detektiert werden.
Die sogenannte Polymerase Proofreading-assoziierte Polyposis (PPAP) wird autosomal-dominant vererbt und basiert auf pathogenen Keimbahnvarianten in den Genen POLD1 oder POLE, die für die DNA-Polymerase Delta (Pole D) bzw. Epsilon (Pol E) kodieren. Veränderungen in der Exonuklease-Domäne dieser Polymerasen können zur Beeinträchtigung der Proofreading-Funktion während der DNA-Replikation und im weiteren Verlauf zur Anhäufung von Basensubstitutionen und Entstehung von hypermutierten Darmtumoren führen.
Ein vermehrtes Auftreten von adenomatösen Polypen zeigt sich auch beim autosomal-rezessiv vererbten NTHL1-assoziierten Tumorsyndrom. Ursächlich sind in diesem Fall pathogene Keimbahnvarianten im NTHL1-Gen, das für eine DNA-Glykosylase kodiert und eine wichtige Rolle bei der Basenexzisionsreparatur (BER-Signalweg) spielt. Ursächliche Varianten konnten bislang in nur sehr wenigen Fällen (<1%) nachgewiesen werden. Der Einfluss von pathogenen biallelischen MSH3-Keimbahnvarianten als Ursache eines weiteren autosomal-rezessiven Polyposis-Subtyps wird derzeit diskutiert.
Hinweis zur prädiktiven Diagnostik:
Bei der prädiktiven Diagnostik werden gesunde Risikopersonen untersucht, in der Regel erstgradige Verwandte von Betroffenen. Laut Gendiagnostikgesetz (GenDG) soll bei jeder diagnostischen genetischen Untersuchung eine genetische Beratung angeboten werden. Bei prädiktiver genetischer Diagnostik muss laut GenDG vor der Untersuchung und nach Vorliegen des Resultats genetisch beraten werden (§10, Abs. 2 GenDG).
letzte Aktualisierung: 12.7.2024