CYP2D6 ist an der Verstoffwechslung von 20-30% häufig verschriebener Medikamente beteiligt. Pathogene Veränderungen im CYP2D6-Gen können zu unterschiedlichen Metabolisierertypen führen, die die Medikamentenreaktion beeinflussen, wobei der “langsame Metabolisierertyp” bei 7% und der “intermediäre Typ” bei 40% der kaukasischen Bevölkerung vorkommt. Der “ultraschnelle Metabolisierertyp” zeigt erhöhte Enzymaktivität. Dosisanpassungen basierend auf dem Metabolisierertyp können Nebenwirkungen reduzieren und die Therapieeffizienz steigern.
CYP2D6 ist am Metabolismus von ca. 20 – 30% der gebräuchlichsten Arzneistoffe, wie z.B. Psychopharmaka, Neuroleptika und Betablocker beteiligt.
Weitere Wirkstoffe mit Assoziation zum CYP2D6-Genotyp sind z.B. Tamoxifen und Eliglustat. Verschiedene Varianten im CYP2D6-Gen führen zu einer verminderten oder fehlenden Enzym-Aktivität, wodurch phänotypisch der “intermediäre” bzw. “langsame Metabolisierertyp” entsteht. Bei beiden Phänotypen können unter Normdosierung von CYP2D6-Substraten unerwünschte Arzneimittelreaktionen auftreten. Eine Dosisreduktion kann hier zur Minderung von Nebenwirkungen führen und damit den Therapieerfolg begünstigen. Dosisempfehlungen zu verschiedenen Wirkstoffen können den CPIC, CPNDS und DPWG Guidelines entnommen werden.
Bei Prodrugs, die durch CYP2D6 erst in einen aktiven Metaboliten umgewandelt werden, können hingegen Therapieresistenzen auftreten (z.B. Tramadol, Tamoxifen)
Wirkstoff | Substanzgruppe | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Alprenolol | Betablocker | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Amitriptylin | trizykl. Antidepressivum | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Aripiprazol | Dopamin D2-Partialagonist | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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In der mitteleuropäischen Bevölkerung sind die Allele CYP2D6*3, *4, *5, *6 *9 und *41 von besonderer Relevanz. Der Anteil des “langsamen Metabolisierertyps” innerhalb der kaukasischen Bevölkerung beträgt ca. 7%, der des “intermediären Metabolisierertyps” ca. 40%.
Der “ultraschnelle Metabolisierertyp” (CYP2D6*XN-Allel) weist eine erhöhte Enzymaktivität auf und ist mit Therapie-Resistenzen assoziiert. Unter Normdosierung von CYP2D6-Substraten wird häufig keine ausreichende Wirkung erzielt (Non-responder-Typ; Inzidenz ca. 7%). Eine Dosiserhöhung kann in diesen Fällen den Therapieerfolg begünstigen.
Tab.: Klassifikation der CYP2D6-Metabolisierertypen
Allelkonstellation | Activity Score | Metabolisierertyp | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Gen-Amplifikation in Abwesenheit von funktionell stärker beeinträchtigten Allelen | größer 2.5 | Ultraschnell (UM) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 2 aktive Allele (z.B. *1/*1) | 2 | Normal (NM) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 1 aktives und 1 funktionell beeinträchtigtes Allel (z.B. *1/41) | 1.25-1.5 | Normal (NM) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Die Untersuchung erfolgt mittels einer NGS-basierten Long-Read-Sequenzierung der CYP2D6/CYP2D7-Genregion, die parallel SNVs und CNVs detektiert. Dadurch kann der Genotyp inklusive der Genkonversion CYP2D6:CYP2D7, der Deletion des gesamten Gens sowie möglicher Genamplifikationen (CYP2D6*XN-Allel) vollständig durch eine einzige Analyse aufgelöst werden. Somit ist eine umfassende Bestimmung des CYP2D6-Metabolisierertyps auch bei Vorliegen seltener Varianten oder komplexen Rearrangements im CYP2D6-Gen möglich.
letzte Aktualisierung: 11.11.2024