Azathioprin-Therapie
Das Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase ist am Abbau von Thiopurinen wie Azathioprin, beteiligt. Pathogene Varianten im TPMT-Gen führen zu einer Enzymdefizienz und einer Akkumulation von Thioguanin-Nukleotiden im hämatopoetischen Gewebe, wodurch eine schwere Myelosuppression mit potenziell tödlichem Ausgang enstehen kann. Durch die Bestimmung des TPMT-Genotyps kann eine individuellen Dosisanpassung erfolgen und medikamentöse Nebenwirkungen vermieden werden.
Wissenschaftlicher Hintergrund
Das Enzym Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) katalysiert die Addition einer Methylgruppe an die jeweilige Sulfhydrylgruppe von Thiopurinen wie Azathioprin, Mercaptopurin (6-MP) und Thioguanin (6-TG). Diese Methylierung verhindert den Einbau der Nukleotidanaloga in die DNA bzw. RNA während der Nukleinsäuresynthese und ist somit eine entscheidende Reaktion für die Inaktivierung zytotoxischer Verbindungen.
Varianten im TPMT-Gen führen zu einer Enzym-Defizienz, wodurch die Inaktivierung der Thiopurine beeinträchtigt wird. Eine Akkumulation von Thioguanin-Nukleotiden im hämatopoetischen Gewebe kann zu Myelosuppression mit tödlichem Ausgang führen. Die Allelevarianten TPMT*2, *3A, *3B und *3C sind die häufigste Ursache einer genetisch bedingten TPMT-Defizienz. Bei der Untersuchung werden auch die Allele TPMT*4, *7,*8,*9, *10,*15,*16, *19, *20, *25, *27, *28, *32, *37, *40, *41 und damit über 95% der ursächlichen Defizienz-Allele nachgewiesen.
Die Bestimmung des TPMT-Genotyps vor Therapiebeginn eröffnet die Möglichkeit einer individuellen Dosisanpassung und die Vermeidung von unerwünschten Wirkungen. Die FDA hat den Zusammenhang zwischen Enzymaktivität, Genotyp und Dosierung bereits in die Warnhinweise der Arzneimittelinformation aufgenommen. Weitere Informationen können den CPIC und DPWG Guidelines zu TPMT und Azathioprin, Thioguanin und Mercaptopurin entnommen werden.
Erkrankung | ICD—10 | Gen | OMIM—G |
| Arzneimittelunverträglichkeit | T88.7 | TPMT | 187680 |
letzte Aktualisierung: 12.7.2024