Eine Makrozephalie kann viele verschiedene Ursachen haben. Neben der benignen familiären Form gibt es sekundäre Formen, die durch Hydrozephalus, Tumoren oder andere intrakranielle Prozesse verursacht werden. Megalenzephalie kann ebenfalls eine Ursache sein und oft auf seltene genetische Krankheiten, wie lysosomale Speicherkrankheiten oder Leukodystrophien, zurückgehen. Wenn bildgebende Verfahren und/oder Stoffwechseluntersuchungen keine Erklärung bieten, kann die Exom-Sequenzierung, insbesondere bei Entwicklungsstörungen, zur Diagnose beitragen.
Eine Makrozephalie, definiert als ein frontookzipitaler Kopfumfang oberhalb der 97. Perzentile, kann verschiedenste Ursachen haben. Abzugrenzen sind eine asymptomatische familiäre Form (sog. benigne Makrozephalie) sowie sekundäre Formen infolge eines Hydrozephalus oder anderer raumfordernder intrakranieller Prozesse wie z.B. Tumoren, Hygrome, Hämatome. Selten wird eine isolierte Verdickung der Schädelkalotte vorliegen. In den meisten anderen Fällen kann eine mehr oder weniger ausgeprägte Megalenzephalie zu Grunde liegen, die wiederum verschiedenste Ursachen haben kann. Nach Ausschluss der o.g. sekundären Ursachen kommen hier in erster Linie seltene genetisch bedingte Erkrankungen in Frage, wie z. B. lysosomale Speichererkrankungen, Leukodystrophien wie M. Alexander, Stoffwechselstörungen der organischen oder der Aminosäuren wie Glutarazidurie oder z. B. ein M. Canavan sowie weitere syndromale Erkrankungen wie z.B. Großwuchssyndrome. Falls die übliche Abklärung mittels bildgebender Verfahren und/oder Stoffwechseluntersuchungen keine Ursache aufdeckt, kann eine genetische Untersuchung mittels Exom-Sequenzierung (Whole Exome Sequencing (WES)), v.a. bei gleichzeitigem Vorhandensein einer Entwicklungsstörung, zur Ursachenklärung beitragen.